病毒CDMO线粒体自噬，怎能错过？
病毒CDMO线粒体自噬：细胞器的选择性自噬线粒体，作为一种双层膜半自主细胞器，它是细胞中制造能量的结构，是细胞有氧呼吸和利用氧化磷酸化产生 ATP 的场所的主要场所。其 “大佬” 地位毋庸置疑，但它的功能状态与线粒体膜电位、线粒体膜通道、线粒体 Ca2+ 浓度、呼吸链复合体活性、活性氧生成以及 DNA 突变密切相关。线粒体质量控制通过蛋白质平衡、线粒体自噬、动力学和生物发生等方式的协调来维持线粒体的完整性和功能。
■ 什么时候发生线粒体自噬？
线粒体自噬 (Mitochondrial autophagy, mitophagy) 作为一种重要线粒体质量控制机制，在活性氧 (ROS) 胁迫等应激作用下，会导致线粒体 DNA (Mitochondrial DNA, mtDNA) 突变逐渐累积，还会使细胞内线粒体膜电位降低和去极化损伤，并最终导致细胞死亡。严峻的生存形势下，线粒体只好 “大开杀戒”，为了维持线粒体和细胞稳态，防止受损线粒体损伤细胞，细胞通过选择性地包裹和降解细胞内受损或功能障碍的线粒体--即线粒体自噬。
既然被吃已然是定局，那么受损线粒体是如何被 “干掉” 的？这一过程与巨自噬有着很大的相似性，但它更像是细胞器的选择性自噬去除。
线粒体自噬主要有以下 4 个关键步骤：1) 受损线粒体去极化，失去膜电位。2) 线粒体被自噬体包裹形成线粒体自噬体。3) 线粒体自噬体与溶酶体融合。4) 线粒体内容物被溶酶体降解。溶酶体或液泡酸性水解酶流入自噬体降解受损线粒体。
线粒体自噬的机制通常分为两类: 泛素依赖途径和非泛素依赖途径。
■ 泛素依赖性途径
花开两朵，各表一枝。首先，我们来看一看泛素依赖性途径，顾名思义，依赖于线粒体表面蛋白的广泛泛素化来促进线粒体自噬。目前研究最广泛的便是 PINK1/Parkin 通路。在这一机制中，PTEN 诱导的激酶 1 (PTEN induced kinase 1, PINK1) 堪称线粒体自噬的得力助手。当线粒体膜电位 (Mitochondrial membrane potential, MMP, ΔΨm) 受损时，PINK1 进入线粒体内膜的途径受阻，导致 PINK1 在线粒体外膜的胞质面上稳定聚集。同时，这会募集并激活 Parkin，Parkin 蛋白酶的空间构象发生改变，转化为活化的 E3 泛素连接酶，然后泛素化线粒体上的蛋白质。PINK1 与 Parkin 相互作用，共同调控线粒体自噬过程以维持线粒体质量 (图 2)。此外，除了 PINK1-Parkin 通路之外，还有非 Parkin 依赖性的泛素依赖性通路。也就是说，PINK1 还可以通过泛素磷酸化直接招募自噬受体蛋白 (如 NIX、BNIP3 和 FUNDC1) 到线粒体，受体蛋白募集 LC3，这使得自噬体能够吞噬线粒体。
页:
[1]